Axes de recherche
Thérapie génique pour les dystrophies de la rétine
Les dégénérescences de la rétine sont la cause principale des cécités dans les pays occidentaux. Après le glaucome, la rétinopathie diabétique et la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), les maladies héréditaires sont une part non négligeable des causes de cécités, touchant notamment particulièrement les enfants et jeunes adultes. Ces dernières années, avec l'efficacité et l'accessibilité du criblage génétique, la grande hétérogénéité de l'origine des pathologies rétiniennes a été mise en évidence (https://sph.uth.edu/retnet/sum-dis.htm#A-genes). Néanmoins ce sont principalement les photorécepteurs (les neurones rétiniens captant la lumière) et l'épithélium rétinien pigmentaire (RPE, apposé aux photorécepteurs et soutien physiologique et fonctionnel pour ces derniers) qui sont touchés par ces altérations génétiques. Notre but est de développer de nouveaux outils pour caractériser, ralentir voir stopper la progression de ces dégénérescences.
Après avoir démontré l'efficacité des vecteurs lentiviraux pour cibler l'épithelium pigmentaire (Kostic et al. 2003) et leurs limites pour transduire les photorécepteurs (Grüter et al. 2005, Calame et al. 2011), nous les avons utilisés pour restaurer la fonction visuelle de modèles murins d'amaurose congénitale de Leber causée par une perte de fonction partielle ou totale du gène RPE65 (Bemelmans et al. 2006, Kostic et al. 2011). Nous avons ensuite évalué des aspects sécuritaires de ces vecteurs après injection sous-rétinienne chez des macaques (Matet et al. 2017) et leur efficacité pour cibler des RPE humains dérivés de iPS (Udry et al. 2020).
Nous continuons dans des projets de thérapie génique à évaluer des vecteurs ciblant les photorécepteurs notamment dans un modèle de ciliopathie (collaboration avec prof Y. Arsenijevic (UNIL), prof C. Rivolta (UNIL) et prof D. Sharon (Hadassah-Hebrew University Medical Center)).
L'évaluation de la pupillométrie pour caractériser la fonction rétinienne
La réponse de la pupille à la lumière (PLR) est le résultat de l'activation de trois types de cellules photosensibles rétiniennes. Alors que les cellules de ganglion rétiniennes intrinsèquement photosensibles (ipRGC) sont importantes pour le maintien de l'adaptation à la lumière ambiante, les cônes et les bâtonnets apportent des informations temporelles et spectrales supplémentaires. Chez l'homme, différents protocoles variant l'intensité et la longueur d'onde des stimuli lumineux sont testés pour isoler la PLR pilotée par ces différents types de cellules. Cependant, en raison des différences entre la rétine humaine et la rétine de souris, l'utilisation de protocoles chromatiques dans les modèles de souris n'est pas si facile à traduire dans la pratique humaine et vice versa.
Pour mieux comprendre la participation des cônes et des bâtonnets dans la PLR, nous avons analysé la PLR selon un protocole chromatique dans des modèles de souris avec seule fonction des cônes, des bâtonnets ou sans aucun des deux photorécepteurs (ni cônes, ni bâtonnets). Nous avons montré que la dynamique initiale de la PLR est largement influencée par les photorécepteurs cône et bâtonnets dans ces modèles de souris (Kostic C et al. (2016)). Nous avons également examiné l'influence de la maturation de la rétine sur la réponse pupillaire chez la souris normale (Kircher et al. (2019)).
Nous avons ensuite examiné la dynamique initiale de la PLR chez l'homme en réponse à des stimuli d'intensités et de couleurs différentes. Nous avons pu mettre en évidence trois paramètres pour quantifier cette dynamique qui est influencé par les cellules photosensibles cônes, bâtonnets et ipRGCs suivant les conditions lumineuses (Kostic et al. (2021)).
Ces études posent les jalons essentiels à la poursuite de nos travaux axés sur l'évaluation de la pupillométrie pour caractériser la fonction rétinienne et sa traduction vers le système visuel humain.
